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Etichetta: COSOPT - dorzolamide cloridrato e timololo maleato Soluzione / gocce . NDC (National Drug Code) - Ogni prodotto farmaco viene assegnato questo numero unico che può essere trovato sulla confezione esterna del farmaco "href =" # "> Codice NDC (s): 17478-605-10 Packager: Akorn Categoria: Prescrizione farmacologica umano ETICHETTA DEA Programma: Nessuno Marketing Stato: New Drug Application Drug Information Label Aggiornato 31 Gennaio 2015 Se sei un consumatore o paziente, si prega di visitare questa versione. Questi mette in evidenza non includono tutte le informazioni necessarie per utilizzare COSOPT modo sicuro ed efficace. Vedere le informazioni prescrittive complete per COSOPT. COSOPT & reg; (Dorzolamide cloridrato-Timololo maleato soluzione oftalmica) Iniziale Stati Uniti Soddisfazione: 1998 INDICAZIONI E USO COSOPT è un inibitore dell'anidrasi carbonica con un agente del recettore adrenergico beta-bloccante indicato per la riduzione dell'alta pressione intraoculare (IOP) nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti. La riduzione della pressione intraoculare di COSOPT due volte al giorno è stato leggermente inferiore a quella osservata con la somministrazione concomitante di timololo 0,5% due volte al giorno, e il 2% dorzolamide tre volte al giorno. (1) DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE La dose è una goccia di Cosopt nell'occhio affetto (s) due volte al giorno. (2) Forme di dosaggio e punti di forza CONTROINDICAZIONI AVVERTENZE E PRECAUZIONI REAZIONI AVVERSE Interazioni farmacologiche * Le sezioni o sottosezioni omessi dalle informazioni prescrittive complete non sono elencati. Vicino COSOPT & reg; è indicato per la riduzione dell'alta pressione intraoculare (IOP) nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti (non è riuscito a raggiungere il bersaglio PIO determinata dopo misurazioni multiple nel tempo). La riduzione della pressione intraoculare di COSOPT somministrato due volte al giorno era leggermente inferiore a quella osservata con la somministrazione concomitante di timololo 0,5% somministrato due volte al giorno e 2% dorzolamide somministrata tre volte al giorno [vedi studi clinici (14)]. La dose è una goccia di Cosopt nell'occhio affetto (s) due volte al giorno. Se si utilizza più di un farmaco topico oftalmico, i farmaci devono essere somministrati almeno cinque minuti l'uno dall'altro [vedere Interazioni con altri farmaci (7.3)]. Soluzione contenente 20 mg / ml di dorzolamide (22,26 mg di dorzolamide cloridrato) e 5 mg / ml di timololo (6,83 mg di timololo maleato). 4.1 asma, BPCO Cosopt è controindicato nei pazienti con asma bronchiale, una storia di asma bronchiale, o malattia polmonare ostruttiva cronica grave [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. 4.2 bradicardia sinusale, blocco AV, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno Cosopt è controindicato nei pazienti con bradicardia sinusale, secondo o terzo blocco atrioventricolare di grado, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno e [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. 4.3 Ipersensibilità Cosopt è controindicato nei pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto [vedi avvertenze e precauzioni (5.3)]. 5.1 potenziamento delle reazioni respiratorie compresa l'asma Cosopt contiene timololo maleato, un beta-adrenergici agente bloccante; e sebbene somministrato per via topica, viene assorbito a livello sistemico. Pertanto, gli stessi tipi di reazioni avverse attribuibili alla somministrazione sistemica di agenti beta-bloccanti adrenergici possono verificarsi con la somministrazione topica. Ad esempio, le reazioni respiratorie gravi, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti con asma, e raramente la morte in associazione con insufficienza cardiaca, sono stati riportati a seguito della somministrazione sistemica o oftalmica di timololo maleato [vedi Controindicazioni (4.1) e paziente informazioni, consulenza (17.1) ]. 5.2 Insufficienza cardiaca La stimolazione simpatica può essere essenziale per il sostegno della circolazione in individui con diminuita contrattilità miocardica, e la sua inibizione da beta-adrenergici blocco dei recettori può precipitare più grave insufficienza. In pazienti senza una storia di insufficienza cardiaca costante depressione del miocardio con beta-bloccanti per un periodo di tempo può, in alcuni casi, portare a insufficienza cardiaca. Al primo segno o sintomo di insufficienza cardiaca, Cosopt deve essere sospeso [vedi Controindicazioni (4.2) e paziente Counseling informazioni (17.2)]. 5.3 Sulfonamide Ipersensibilità Cosopt contiene la dorzolamide, una solfonammide; e anche se somministrato per via topica, viene assorbito a livello sistemico. Pertanto, gli stessi tipi di reazioni avverse che sono attribuibili alle sulfonamidi possono verificarsi con la somministrazione topica di Cosopt. I decessi si sono verificati, anche se raramente, a causa di gravi reazioni ai sulfamidici, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, necrosi epatica fulminante, agranulocitosi, anemia aplastica e altre discrasie ematiche. Sensibilizzazione può ripresentarsi quando un sulfamidico viene somministrato nuovamente indipendentemente dalla via di somministrazione. Se i segni di reazioni gravi o di ipersensibilità, sospendere l'uso di questo preparato [vedi Controindicazioni (4.3) e informazioni Counseling paziente (17.3)]. 5.4 Obstructive Pulmonary Disease I pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (ad esempio, la bronchite cronica, enfisema) di gravità lieve o moderata, broncospasmo, o una storia di broncospasmo (diverso da asma bronchiale o con una storia di asma bronchiale, in cui è controindicato COSOPT) dovrebbe, in generale, , non ricevono i beta-bloccanti, tra cui COSOPT [vedi Controindicazioni (4.1) e informazioni Counseling paziente (17.1)]. 5.5 maggiore reattività agli allergeni Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con una storia di atopia o di gravi reazioni anafilattiche ad una varietà di allergeni possono essere più reattivi a sfida accidentale, diagnostico, terapeutico o ripetuto con tali allergeni. Tali pazienti possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina usate per il trattamento di reazioni anafilattiche. 5.6 potenziamento di debolezza muscolare blocco beta-adrenergico è stato segnalato per potenziare la debolezza muscolare coerente con alcuni sintomi miastenica (ad esempio diplopia, ptosi, e debolezza generalizzata). Timololo Raramente è stata riportata per aumentare la debolezza muscolare in alcuni pazienti con miastenia grave o sintomi miasteniche. 5.7 mascheramento dei sintomi ipoglicemizzanti nei pazienti con diabete mellito agenti beta-bloccanti adrenergici devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea oa pazienti diabetici (specialmente quelli con diabete labile) che sono in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali. recettore bloccanti beta-adrenergici possono mascherare i segni ei sintomi di ipoglicemia acuta. 5.8 mascheramento di Tireotossicosi agenti beta-bloccanti possono mascherare alcuni segni clinici (ad esempio tachicardia) dell'ipertiroidismo. I pazienti sospettati di tireotossicosi sviluppo dovrebbero essere gestite con attenzione per evitare interruzione brusca degli agenti beta-bloccanti adrenergici che potrebbe precipitare una tempesta tiroidea. 5.9 Insufficienza renale ed epatica La dorzolamide non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale grave (CrCl & lt; 30 ml / min). Perché dorzolamide ed il suo metabolita sono escreti principalmente dal rene, Cosopt non è raccomandato in questi pazienti. La dorzolamide non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica e deve quindi essere usato con cautela in tali pazienti. 5.10 Perdite di valore di Beta-Mediated Adrenergically Riflessi durante l'intervento chirurgico La necessità o opportunità di recesso di agenti beta-bloccanti adrenergici prima di chirurgia maggiore è controverso. Recettori beta-adrenergici blocco compromette la capacità del cuore di rispondere agli stimoli riflessi beta-adrenergically mediate. Ciò può aumentare il rischio di anestesia generale nelle procedure chirurgiche. Alcuni pazienti trattati con recettore bloccanti beta-adrenergici hanno sperimentato prolungato grave ipotensione durante l'anestesia. Difficoltà a riavviare e mantenere il battito cardiaco è stata riportata anche. Per queste ragioni, nei pazienti sottoposti a chirurgia elettiva, alcune autorità raccomandano graduale ritiro dei recettori bloccanti beta-adrenergici. Se necessario durante l'intervento, gli effetti degli agenti bloccanti beta-adrenergici possono essere invertiti da dosi sufficienti di agonisti adrenergici. 5.11 endotelio corneale L'attività dell'anidrasi carbonica è stata osservata sia nel citoplasma e intorno alle membrane plasmatiche dell'endotelio corneale. Vi è una maggiore possibilità di sviluppare edema corneale nei pazienti con bassa conta di cellule endoteliali. Deve essere usata cautela quando si prescrive COSOPT per questo gruppo di pazienti. 5.12 batterica cheratite Ci sono state segnalazioni di cheratite batterica associata con l'uso di contenitori a dosi multiple di prodotti oftalmici topici. Questi contenitori erano stati inavvertitamente contaminati da pazienti che, nella maggior parte dei casi, hanno avuto una malattia della cornea concomitante o una rottura della superficie epiteliale oculare [vedere Patient Information consulenza (17,4)]. 6.1 Studi clinici Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Cosopt è stata valutata in 1035 pazienti con pressione intraoculare elevata trattato per il glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare per un massimo di 15 mesi. Circa il 5% di tutti i pazienti ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente riportati che si verificano in circa il 30% dei pazienti erano alterazione del gusto (amaro, acido, o il gusto insolito) o bruciore oculare e / o sensazione di puntura. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in 5 al 15% dei pazienti: iperemia congiuntivale, visione offuscata, cheratite puntata superficiale e prurito oculare. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in 1-5% dei pazienti: dolore addominale, mal di schiena, blefarite, bronchite, visione nuvoloso, scarico congiuntivale, edema congiuntivale, follicoli congiuntivali, iniezione congiuntivale, congiuntivite, erosione corneale, macchie corneali, opacità del cristallino corticale , tosse, vertigini, secchezza degli occhi, dispepsia, detriti occhio, secrezione oculare, dolore oculare, lacrimazione degli occhi, edema palpebrale, eritema della palpebra, palpebra essudato / scale, dolore palpebrale o disagio, sensazione di corpo estraneo, coppettazione glaucomatosa, mal di testa, ipertensione, l'influenza, lente nucleo colorazione, opacità del cristallino, la nausea, opacità del cristallino nucleare, faringite, post-cataratta sottocapsulare, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, campo difetto visivo, distacco del vitreo. Altre reazioni avverse che sono state riportate con i singoli componenti sono elencati di seguito: Angioedema, astenia / affaticamento, broncospasmo, dermatite da contatto, epistassi, formazione di croste palpebrale, disagio oculare, fotofobia, segni e sintomi di reazione allergica oculare, miopia transitoria. Timololo (somministrazione oculare) Organismo in Generale: astenia / affaticamento; Cardiovascolare: aritmia, sincope, ischemia cerebrale, peggioramento angina pectoris, palpitazioni, arresto cardiaco, edema polmonare, edema, claudicatio, fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi; Digerente: anoressia, dolori addominali; Immunologico: lupus eritematoso sistemico; Sistema nervoso / psichiatrici: Aumento dei segni e dei sintomi della miastenia gravis, sonnolenza, insonnia, incubi, cambiamenti comportamentali e disturbi psichici tra cui confusione, allucinazioni, ansia, disorientamento, nervosismo, e la perdita di memoria; Pelle: alopecia, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi; Ipersensibilità: segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche, compresa anafilassi, angioedema, orticaria, eruzioni cutanee e localizzato e generalizzato; Respiratorio: broncospasmo (prevalentemente in pazienti con pre-esistente broncospasmo); Endocrino: sintomi mascherati di ipoglicemia in pazienti diabetici; Sensi speciali: ptosi, diminuita sensibilità corneale, edema maculare cistoide, disturbi visivi compresi i cambiamenti di rifrazione e diplopia, pseudopemphigoid, e tinnito; Urogenitale: la fibrosi retroperitoneale, diminuzione della libido, impotenza, e la malattia di Peyronie; Muscoloscheletrico: mialgia. 6.2 Post-Marketing Experience Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Cosopt. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco: bradicardia, insufficienza cardiaca, incidente vascolare cerebrale, dolore al torace, distacco della coroide dopo chirurgia filtrante, depressione, diarrea, bocca secca, dispnea, blocco cardiaco, ipotensione, iridociclite, infarto del miocardio, congestione nasale, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, parestesia, fotofobia, insufficienza respiratoria, eruzioni cutanee, urolitiasi, e vomito. Timololo (somministrazione orale) Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate in esperienza clinica con ORALE timololo maleato o ad altri agenti beta-bloccanti per via orale e possono essere considerati potenziali effetti di oftalmica di timololo maleato: allergiche: rash eritematoso, febbre combinati con dolori e mal di gola, laringospasmo con distress respiratorio ; Organismo in Generale: dolore alle estremità, diminuita tolleranza all'esercizio, perdita di peso; Cardiovascolare: peggioramento di insufficienza arteriosa, vasodilatazione; Digerente: dolori gastrointestinali, epatomegalia, trombosi arteriosa mesenterica, colite ischemica; Ematologiche: Porpora Nonthrombocytopenic; porpora trombocitopenica, agranulocitosi; Endocrino: iperglicemia, ipoglicemia; Pelle: prurito, irritazione della pelle, aumento della pigmentazione, sudorazione; Muscolo-scheletrico: artralgia; Sistema nervoso / psichiatrici: Vertigo, debolezza locale, la concentrazione diminuita, depressione mentale reversibile, procedendo alla catatonia, una sindrome acuta reversibile caratterizzata da disorientamento per tempo e luogo, labilità emotiva, sensorio un po 'offuscato, e riduzione delle prestazioni su neuropsychometrics; Respiratorio: Riles, ostruzione bronchiale; problemi di minzione: urogenitale. 7.1 inibitori orali dell'anidrasi carbonica Esiste la possibilità di un effetto additivo sugli effetti sistemici noti dell'inibizione dell'anidrasi carbonica, nei pazienti che ricevono un inibitore dell'anidrasi carbonica per via orale e COSOPT. La somministrazione concomitante di COSOPT e inibitori dell'anidrasi carbonica orali non è consigliata. 7.2 High-Dose Salicylate Therapy Sebbene acido-base e disturbi elettrolitici non sono stati riportati negli studi clinici con dorzolamide cloridrato soluzione oftalmica, questi disturbi sono stati riportati con inibitori dell'anidrasi carbonica orali ed hanno, in alcuni casi, ha determinato interazioni farmacologiche (tossicità associata ad alte dosi di salicilato terapia). Pertanto, il potenziale di tali interazioni farmacologiche deve essere considerata in pazienti in trattamento con Cosopt. 7.3 Beta-bloccanti I pazienti che ricevono un agente bloccante beta-adrenergici per via orale e COSOPT devono essere osservati per i potenziali effetti additivi di blocco beta, sia sistemica e sulla pressione intraoculare. L'uso concomitante di due agenti bloccanti topici beta-adrenergici non è raccomandato. 7.4 calcio-antagonisti Deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di agenti beta-bloccanti adrenergici, come COSOPT, e calcio antagonisti orali o per via endovenosa a causa di possibili disturbi della conduzione atrioventricolare, insufficienza ventricolare sinistra, e ipotensione. Nei pazienti con funzione cardiaca compromessa, la somministrazione concomitante deve essere evitata. 7.5 Farmaci catecolamine di riduzione Un'attenta osservazione del paziente è consigliato quando un beta-bloccante viene somministrato a pazienti che assumono farmaci catecolamine di riduzione, come la reserpina, a causa di possibili effetti additivi e la produzione di ipotensione e / o bradicardia marcata, che può portare a vertigini, sincope, o ipotensione posturale. 7.6 digitale e calcio antagonisti L'uso concomitante di agenti beta-bloccanti adrenergici con digitale e calcio antagonisti possono avere effetti additivi nel prolungare la durata della conduzione atrio-ventricolare. 7.7 CYP2D6 Inibitori Potenziamento del beta-bloccanti (ad esempio diminuzione della frequenza cardiaca, depressione) è stata osservata durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (ad esempio chinidina, SSRI) e timololo. 7.8 Clonidina Oral agenti beta-bloccanti adrenergici possono aggravare il rebound che può seguire il ritiro della clonidina. Non ci sono state segnalazioni di aggravamento di rimbalzo ipertensione con timololo maleato oftalmico. 8.1 Gravidanza Effetti teratogeni. Gli studi di tossicità Gravidanza Categoria C. sviluppo con dorzolamide cloridrato nei conigli a dosi orali di ≥2.5 mg / kg / die (37 volte la dose oftalmica raccomandata nell'uomo) ha rivelato malformazioni dei corpi vertebrali. Queste malformazioni sono verificati a dosi che hanno causato acidosi metabolica con aumento di peso corporeo in diminuzione madri e nel peso del feto. Non ci sono malformazioni correlate al trattamento sono stati osservati a 1 mg / kg / die (15 volte la dose oftalmica raccomandata nell'uomo). Studi di teratogenesi con timololo in topi, ratti e conigli a dosi orali fino a 50 mg / kg / giorno (7.000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima raccomandata oftalmica umana) hanno dimostrato alcuna evidenza di malformazioni fetali. Anche se l'ossificazione fetale ritardata è stata osservata a questa dose nei ratti, non ci sono stati effetti avversi sullo sviluppo postnatale della prole. Dosi di 1.000 mg / kg / giorno (142.000 volte l'esposizione sistemica dopo la dose massima raccomandata oftalmica umano) erano maternotossici nei topi e ha comportato un aumento del numero di riassorbimenti fetali. L'aumento dei riassorbimenti fetali sono stati osservati anche nei conigli a dosi di 14.000 volte l'esposizione sistemica dopo la dose massima raccomandata oftalmica umana, in questo caso senza tossicità materna evidente. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Cosopt deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. 8.3 Infermieristica madri Non è noto se la dorzolamide venga escreto nel latte umano. Blocadren è stato rilevato nel latte materno dopo la somministrazione del farmaco per via orale e oftalmico. A causa del potenziale di reazioni avverse gravi da COSOPT nei lattanti, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. 8.4 pediatrico Usa La sicurezza e l'efficacia della dorzolamide cloridrato soluzione oftalmica e la soluzione oftalmica di timololo maleato sono state stabilite quando somministrato singolarmente in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni in su. L'uso di questi prodotti di droga in questi bambini è supportata da evidenze da studi adeguati e ben controllati in bambini e adulti. Sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. 8.5 Geriatric Usa Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani e giovani. Sintomi compatibili con la somministrazione sistemica dei beta-bloccanti o inibitori dell'anidrasi carbonica possono verificarsi, tra cui squilibrio elettrolitico, sviluppo di un acidosi stato, vertigini, mal di testa, mancanza di respiro, bradicardia, broncospasmo, arresto cardiaco e possibili effetti sul sistema nervoso centrale. I livelli sierici di elettroliti (in particolare potassio) e livelli di pH nel sangue devono essere monitorati. [Vedere le reazioni avverse (6)]. Uno studio condotto su pazienti con insufficienza renale ha mostrato che il timololo non Dializzare facilmente. COSOPT (dorzolamide cloridrato-Timololo maleato soluzione oftalmica) è la combinazione di un inibitore topico dell'anidrasi carbonica e un agente bloccante dei recettori beta-adrenergici attualità. Dorzolamide cloridrato è descritta chimicamente come: (4S-trans) -4- (etilamino) - 5,6-diidro-6-metil-4H - thieno [2,3 - b] tiopirano-2-sulfonamide 7,7-diossido monocloridrato . dorzolamide cloridrato è otticamente attivo. La rotazione specifica è: [Α] 25 & deg; C (C = 1, acqua) = ~ -17 & deg ;. 405 nm La sua formula empirica è C 10 H 16 N 2 O 4 S 3 • HCl e la sua formula di struttura è: dorzolamide cloridrato ha un peso molecolare di 360,91. E 'un colore da bianco a bianco, polvere cristallina, che è solubile in acqua e leggermente solubile in metanolo ed etanolo. Timololo maleato è descritta chimicamente come: (-) - 1- (tert - butylamino) -3 - [(4- morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il) ossi] -2-propanolo maleato (1: 1 ) (sale). Timololo maleato possiede un atomo di carbonio asimmetrico nella sua struttura e viene fornito come levo isomero. La rotazione ottica di timololo maleato è: [Α] 25 & deg; C a 1N HCl (C = 5) = -12.2 & deg; (- 11,7 & deg; a -12.5 & deg;). 405 nm La sua formula molecolare è C 13 H 24 N 4 O 3 S • C 4 H 4 O 4 e la sua formula di struttura è: Timololo maleato ha un peso molecolare di 432.50. È un bianco, inodore, polvere cristallina che è solubile in acqua, metanolo ed alcool. Timololo maleato è stabile a temperatura ambiente. Cosopt viene fornito come soluzione sterile, limpida, da incolore a quasi incolore, isotonica, tamponata, leggermente viscosa, acquosa. Il pH della soluzione è circa 5,65, e l'osmolarità è 242-323 mOsm. Ogni ml di Cosopt contiene 20 mg di dorzolamide (22,26 mg di dorzolamide cloridrato) e 5 mg di timololo (6,83 mg di timololo maleato). ingredienti inattivi sono citrato di sodio, idrossietilcellulosa, idrossido di sodio, mannitolo, acqua per preparazioni iniettabili. benzalconio cloruro 0,0075% viene aggiunto come conservante. 12.1 Meccanismo d'azione Cosopt è composto da due componenti: dorzolamide cloridrato e timololo maleato. Ciascuna di queste due componenti diminuisce la pressione intraoculare elevata, associata o meno con il glaucoma, riducendo la secrezione di umor acqueo. Elevata pressione intraoculare è un importante fattore di rischio nella patogenesi del danno del nervo ottico e la perdita glaucomatosa del campo visivo. Più alto è il livello della pressione intraoculare, maggiore è la probabilità di perdita del campo glaucomatosa e danno del nervo ottico. dorzolamide cloridrato è un inibitore dell'anidrasi carbonica umana II. L'inibizione dell'anidrasi carbonica nei processi ciliari dell'occhio riduce secrezione di umor acqueo, presumibilmente rallentando la formazione di ioni bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido. Il timololo maleato è un (non selettivo) i recettori adrenergici beta 1 e beta 2 di blocco che non ha significativi simpaticomimetica intrinseca, sedativa del miocardio diretta o anestetica locale (stabilizzante di membrana) di attività. L'effetto combinato di questi due agenti somministrati come COSOPT risultati due volte al giorno in ulteriore riduzione della pressione intraoculare rispetto a ciascuno dei due componenti somministrato da solo, ma la riduzione non è tanto come quando dorzolamide somministrata tre volte al giorno e timololo due volte al giorno vengono somministrati in concomitanza. [Vedi studi clinici (14)]. 12.3 Farmacocinetica Quando viene applicato topicamente, dorzolamide raggiunge la circolazione sistemica. Per valutare il potenziale di inibizione dell'anidrasi carbonica sistemica dopo somministrazione topica, della droga e le concentrazioni del metabolita nei globuli rossi e plasma e l'inibizione dell'anidrasi carbonica nei globuli rossi sono stati misurati. Dorzolamide accumula nei globuli rossi durante la somministrazione cronica come risultato del legame CA-II. Il farmaco genitore costituisce un singolo metabolita N-desetil, che inibisce la CA-II meno potentemente rispetto al farmaco di origine, ma inibisce anche CA-I. Il metabolita accumula nei globuli rossi dove si lega principalmente alla CA-I. Le concentrazioni plasmatiche di dorzolamide e del metabolita sono generalmente al di sotto del limite di quantificazione del test (15 Nm). La dorzolamide si lega moderatamente alle proteine plasmatiche (circa il 33%). Dorzolamide è principalmente escreto immodificato nelle urine; il metabolita è anche escreto nelle urine. Dopo somministrazione viene interrotta, la dorzolamide su globuli rossi in modo non lineare, con un conseguente rapido declino della concentrazione del farmaco inizialmente, seguita da una fase di eliminazione più lenta con un tempo di dimezzamento di circa quattro mesi. Per simulare l'esposizione sistemica dopo somministrazione topica oculare a lungo termine, dorzolamide è stato somministrato per via orale a otto soggetti sani per un massimo di 20 settimane. La dose orale di 2 mg due volte al giorno avvicina molto la quantità di farmaco somministrato mediante somministrazione topica oculare di dorzolamide 2% tre volte al giorno. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 8 settimane. L'inibizione delle attività totali dell'anidrasi carbonica CA-II ed era inferiore al grado di inibizione prevede che sia necessaria per un effetto farmacologico sulla funzione renale e la respirazione in individui sani. In uno studio delle concentrazioni plasmatiche del farmaco in sei soggetti, l'esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo somministrazione topica due volte al giorno di timololo maleato soluzione oftalmica allo 0,5%. La concentrazione plasmatica di picco media a seguito di somministrazione mattina era 0,46 ng / mL. 13.1 Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità In uno studio di due anni di dorzolamide cloridrato somministrato per via orale a ratti maschi e femmine Sprague-Dawley, papillomi della vescica urinaria sono stati osservati nei ratti maschi nel più alto gruppo dosaggio di 20 mg / kg / die (250 volte la dose oftalmica raccomandata nell'uomo). Papillomi non sono stati osservati nei ratti trattati con dosi orali pari a circa 12 volte la dose oftalmica raccomandata nell'uomo. Nessun tumori correlati al trattamento sono stati osservati in uno studio di 21 mesi nei topi maschi e femmine dato dosi orali fino a 75 mg / kg / die ( 900 volte la dose oftalmica raccomandata nell'uomo). L'aumentata incidenza di papillomi della vescica urinaria visto nelle alte dosi di ratti maschi è una classe-effetto degli inibitori dell'anidrasi carbonica nei ratti. I ratti sono particolarmente inclini a sviluppare papillomi in risposta a corpi estranei, composti che causano cristalluria, e sali di sodio diversi. Nessuna modifica in urothelium della vescica sono stati osservati in cani trattati per via orale dorzolamide cloridrato per un anno a 2 mg / kg / die (25 volte la dose oftalmica raccomandata nell'uomo) o scimmie trattate per via topica per l'occhio a 0,4 mg / kg / die ( 5 volte la dose oftalmica raccomandata nell'uomo) per un anno. In uno studio di due anni di timololo maleato somministrato per via orale a ratti, ci fu un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di feocromocitomi surrenali nei ratti maschi somministrati 300 mg / kg / die (circa 42.000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima raccomandata oftalmica umana ). Differenze simili non sono stati osservati nei ratti somministrate dosi orali equivalenti a circa 14.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo oftalmica. In una vita di studio orale di timololo maleato nei topi, si sono registrati aumenti statisticamente significativi nell'incidenza di tumori benigni e maligni polmonari, polipi uterini benigni e adenocarcinomi mammari nei topi femmina a 500 mg / kg / die, (circa 71.000 volte l'esposizione sistemica in seguito alla dose massima raccomandata oftalmica umana), ma non a 5 o 50 mg / kg / die (circa 700 o 7.000, rispettivamente, volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima raccomandata oftalmica umana). In un successivo studio nei topi femmina, in cui le autopsie erano limitati alla utero e polmoni, un aumento statisticamente significativo nell'incidenza di tumori polmonari è stata nuovamente osservata a 500 mg / kg / giorno. L'aumento dell'incidenza di adenocarcinomi mammari è stato associato ad aumenti della prolattina siero che si sono verificati in topi femmina somministrato per via orale timololo a 500 mg / kg / die, ma non a dosi di 5 o 50 mg / kg / die. Un aumento dell'incidenza di adenocarcinomi mammari nei roditori è stato associato con la somministrazione di diversi altri agenti terapeutici che elevano prolattina nel siero, ma nessuna correlazione tra i livelli di prolattina nel siero e tumori mammari è stata stabilita negli esseri umani. Inoltre, in soggetti di sesso femminile umani adulti che hanno ricevuto dosi orali fino a 60 mg di timololo maleato (massima raccomandata dose orale umano), ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi in prolattina siero. Le seguenti prove di potenziale mutageno sono risultati negativi per la dorzolamide: (1) in vivo (topo) test citogenetico; (2) in vitro di aberrazione cromosomica; (3) test alcalina eluizione; (4) V-79 test; e (5) test di Ames. Timololo maleato era privo di potenziale mutageno quando testati in vivo (topo) nel test del micronucleo e analisi citogenetiche (dosi fino a 800 mg / kg) e in vitro in un test di trasformazione cellulare neoplastica (fino a 100 mcg / ml). In Ames test più alte concentrazioni di timololo impiegati, 5.000 o 10.000 mcg / piastra, sono stati associati con aumenti statisticamente significativi di revertanti osservate con ceppo tester TA100 (in sette test ripetuti), ma non negli altri tre ceppi. Nei saggi con ceppo tester TA100, alcuna relazione dose-risposta coerente è stata osservata, e il rapporto di test per controllare revertanti non ha raggiunto 2. rapporto 2 è generalmente considerato il criterio per un test Ames positivo. Riproduzione e di fertilità studi su ratti sia con timololo maleato o dorzolamide cloridrato hanno dimostrato alcun effetto negativo sulla fertilità maschile e femminile a dosi fino a circa 100 volte l'esposizione sistemica dopo la dose massima raccomandata oftalmica umana. Sono stati condotti studi clinici di 3 a 15 mesi di durata per confrontare l'effetto ipotensivo nel corso della giornata di COSOPT due volte al giorno (dosato mattina e coricarsi) individualmente e somministrato contemporaneamente 0,5% timololo due volte al giorno e 2% dorzolamide due volte e tre volte al giorno. L'effetto riduzione della pressione intraoculare di COSOPT due volte al giorno è stato maggiore (da 1 a 3 mmHg) rispetto a quella di monoterapia sia con il 2% dorzolamide tre volte al giorno o 0,5% timololo due volte al giorno. L'effetto ipotensivo di COSOPT due volte al giorno è stato di circa 1 mmHg inferiore a quella della terapia concomitante con 2% dorzolamide tre volte al giorno e 0,5% timololo due volte al giorno. estensioni open-label di due studi sono stati condotti per un massimo di 12 mesi. Durante questo periodo, l'effetto di riduzione della pressione intraoculare di COSOPT due volte al giorno è stato costante durante il periodo di follow-up di 12 mesi. COSOPT soluzione oftalmica è fornito in un Ocumeter & reg; PLUS contenitore, un bianco, traslucido, plastica HDPE dosatore oftalmico con una punta goccia controllata e un berretto in polistirolo bianco con etichetta blu scuro come segue: NDC 17478-605-10, 10 ml in un mL bottiglia capacità di 18.
